IVF患者的免疫学筛查

前 言
 
大约12%的有妊娠要求的夫妇患不孕症。尽管进行了全面的检查，仍有至少10% 夫妇无法找到不孕原因。自Gleicher首先在1989年描述了自身免疫性生殖障碍综合征 后，许多研究者试图发现妊娠丢失及不孕相关的特定的免疫因子或抗体。自身免疫是指 对自身正常物质发生的免疫反应。
研究的靶点都是在妊娠最关键的步骤之一即着床。着床需要免疫及遗传学上不同组 织间的相互作用，是发育过程的一个关键步骤。在围着床期，免疫系统可能决定着妊娠 的成败。
人类的着床前胚胎会表达主要组织相容性抗原，理论上能够诱导免疫反应。因此， 母体的免疫反应可能在胚胎着床失败中起主要作用。
可能与妊娠失败相关的免疫因子

自身抗体	不孕症女性发生率	与不孕症相关性	已知的相关性
抗磷脂抗体	升高	未证实	复发性流产
抗甲状腺抗体	轻度升高	未证实	甲状腺炎；自然流产
抗麦醇溶蛋白抗体	轻度升高	未证实	乳糜泻
抗精子抗体	无差异	未证实	受精失败
抗核抗体	轻度升高	未证实	自身免疫性疾病
抗卵巢抗体	轻度升高	未证实	卵巢衰竭

近期一些研究探索了自身免疫因子在接受辅助生殖治疗的女性胚胎着床过程中的作 用。研究最多的抗体包括抗磷脂抗体、抗甲状腺抗体、抗核抗体、抗麦醇溶蛋白抗体、抗 卵巢抗体及抗精子抗体（详见表5.1）。

 
抗磷脂抗体
抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies, APA)在复发性流产、不明原因性不孕症或 5复着床失败患者中阳性率为15%〜20%。对照女性人群中APA的阳性率为2%〜5%， 显著低于上述患者。目前推测，APA妨碍了细胞滋养层的侵入及其向合体滋养层的分化 :i程，从而影响囊胚着床。以下临床及实验室标准中，至少各满足的一条方能诊断抗磷脂综合征：
临床标准：
1) 血栓：一次或多次的任何组织或器官的动脉、静脉或小血管血栓
2) 妊娠相关疾病：
(a) 一次或多次的孕10周或以上的外观正常的胎儿不明原因的死亡
(b) —次或多次的因子痫、重度子痫前期或明确的胎盘功能不良而导致的孕34周之 前的外观正常的新生儿早产
(c) 连续三次或以上的孕10周内的原因不明自然流产
实验室标准(间隔至少12周的两次或以上)：
1) 狼疮抗凝物
2) 中度至高度的抗心磷脂抗体滴度**
3) 中度至高度的抗P2糖蛋白滴度**
其中，中度至高度滴度是指IgG或IgM抗体滴度高于40U,或高于正常值的99%。 抗磷脂抗体与母胎界面相互作用，并与复发性流产、子痫前期、胎儿宫内生长受限及 死胎的发生有关。基于组织学研究未发现自然流产患者的胎盘中有血管内或绒毛间血 栓，因此认为APA对妊娠的影响主要是自身免疫方面而不是易栓倾向。APA的作用机制 可能是降低了胎盘释放的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)，在 体外会阻碍滋养细胞的迁徙与侵入，抑制滋养细胞粘附因子，激活滋养细胞表面的补体 并导致炎症反应^［11。
反复发生早期流产的患者，抗磷脂抗体阳性率为15%。大多数研究表明，应用普通 肝素及低剂量阿司匹林治疗此类患者能够提高活产率；但是，应用低分子肝素及阿司匹 林未能取得同样的疗效。此外，近期的研究表明应用肝素治疗不明原因的复发性流产患 者未取得良好疗效。
多篇文章提出在接受IVF治疗或有IVF失败史的患者中，APA阳性率更高。但是， APA阳性并不影响患者IVF妊娠率^m，并且应用肝素及阿司匹林治疗APA阳性的患者， 不能提高其IVF妊娠率及着床率^［21。根据在不采取任何干预措施(经静脉点滴免疫球 蛋白、肝素、阿司匹林)的情况下，对APA是否阳性患者的IVF结局前瞻性研究结果，美 国生殖医学会指出进行IVF治疗的患者无需进行APA检查。虽然接受IVF治疗的患者 APA阳性率更高，但并不影响患者妊娠结局、自然流产或活产率。
抗甲状腺抗体
抗甲状腺抗体(antithyroid antibodies, ATA)，特别是抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺 过氧化物酶抗体，在Graves病、产后甲状腺炎及桥本甲状腺炎中十分常见。文献报

道正常妊娠女性及接受辅助生殖技术治疗女性ATA阳性率为15%〜20%，复发性流产患者为 20%〜25%，甲状腺功能减退患者为45%。
许多研究探索了甲状腺自身免疫性疾病与不孕症间的关系，但由于研究设计各不相 同，将已有证据作为一个整体解释十分困难。一些研究表明，与年龄匹配的对照组相比， 子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征患者患自身免疫性甲状腺疾病的相对危险度显著地升 高，提示是多种因素导致不孕，而不是单一的自身免疫性甲状腺疾病所致。由于卵母细 胞上存在甲状腺素受体，有助于刺激颗粒细胞功能及滋养细胞的分化，因此认为ATA可 能增加不孕症发病率。
IVF失败的患者与同期患者相比，ATA阳性率轻度升高。这一结果与近期一篇文献 综述的结论一致，认为ATA可能增加IVF患者的流产风险，但并不影响临床妊娠率及分 娩率^［31。导致上述结果的原因尚不明确，可能是潜在的自身免疫过程直接影响了胚胎着 床，或ATA可能反映了明显的甲状腺功能异常，甲状腺无法满足妊娠对甲状腺素需求的 增加。在多次自然流产的患者，筛查甲状腺功能异常可能有助于发现那些可从低廉的治 疗中获益的患者，并降低她们流产风险。目前无足够数据表明是否应在无症状的不孕症 女性中筛查自身免疫性甲状腺功能异常^［41。
抗核抗体
细胞核及细胞浆在转录、翻译及细胞周期调控过程起重要作用，是维持细胞功能所 必需的。抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)是一组针对细胞核及细胞浆抗原的抗 体。ANA滴度阳性可能是非特异性的，或者可能与多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼 疮有关。ANA在不孕症中所起的作用尚不明确。一些研究认为ANA可能与子宫内膜异 位症的自身免疫反应所致着床失败有关。
抗麦醇溶蛋白抗体
乳糜泻是由饮食中的谷蛋白引发的肠道炎症性疾病。患者常因胃肠道症状就诊，如 腹泻、腹痛或腹胀。患乳糜泻的女性中，对麦醇溶蛋白成分的免疫反应导致肠道的炎症 反应，可通过活检诊断。病理提示炎症细胞浸润固有层及上皮细胞层及绒毛萎缩。近期 的研究认为患乳糜泻的女性流产风险增加，可能导致不孕。有人推荐进行麦醇溶蛋白抗 体、抗组织转氨酶IgA、抗肌内膜抗体IgA的检査，以筛查亚临床乳糜泻的患者。此外， 无麸质饮食(避免食用小麦、黑麦、大麦)治疗有效也可考虑诊断乳糜泻。依据目前的研 究结果，对于无乳糜泻症状的女性，不推荐常规筛查。对于有乳糜泻症状的女性，应建议 无麸质饮食。
抗卵巢抗体
抗卵巢抗体(antiovarian antibodies, AOA)是针对一系列异质性抗原的抗体，包括透 明带、卵泡膜内膜层、颗粒细胞、细胞质中的分子靶点及热休克蛋白90-(3。许多研究均认 为AOA与不孕症有千丝万缕的联系，如降低受精率及妊娠率、抑制卵巢对促性腺激素刺 激的反应、影响卵母细胞及胚胎的发育并可能导致着床失败。目前尚无足够的证据说明 AOA及不孕症相关，但AOA阳性可能导致卵巢功能减退。